北京大学王月丹谈如何应对两个“基因编辑婴儿”

发表时间: 2018-11-29 作者: 亦木 分类: 最新资讯
来源: 预防界 阅读量: 231

摘要: 连日来,关于“全球首例基因编辑婴儿”的消息在学界和公众圈持续“霸屏”。截至目前,已有超过400位中外科学家明确表示反对并呼吁抵制该项实验。来自科学共同体的共识是,这是人类在生物医学技术领域犯下的一个大错误。那么,这个基因编辑婴儿的出生,到底错在哪?人类应该如何应对?

 

CCR5基因是人体正常的基因

首先,在这个项目中被编辑掉的CCR5基因不是一个异常的基因,而是一个正常的基因。CCR5 基因位于人第三号染色体长臂21.3,由 1 个启动子、2 个外显子和 1 个内含子所组成。该基因的转录收到外显子上、下游两个不同的启动子调控,编码产物为一个由352个氨基酸残基所组成的细胞膜蛋白质-CCR5分子。在不同的细胞中,CCR5基因的转录和调控的过程各不相同,但主要都是通过NF-κB或环磷酸腺苷通路激活而进行调控的。

CCR5分子是一种7次跨膜蛋白,属于G蛋白偶联受体,具有趋化因子受体的功能,在人体的单核-巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和NK细胞等多种免疫细胞表面均有表达,还在中枢神经系统(如海马等)及多种干细胞中表达。

CCR5基因的异常,可能会导致CCR5分子蛋白的功能缺失,从而引发免疫功能下降(例如,出现对流感病毒及西尼罗河病毒等病原体的易感性增加,以及机体免疫系统对乙肝病毒清除能力下降等等表现)、神经-精神疾病(例如精神分裂症)以及造血和心血管系统相关疾病的发生。

从目前的研究结果来看,正常的CCR5基因并不是一个致病基因,而是具有多种生理学作用的功能基因。在人体细胞中,完全编辑CCR5基因,使其失活,可能会产生引发免疫系统、神经系统、造血系统、内分泌系统及心血管系统功能紊乱的潜在风险。这提示,CCR5基因编辑婴儿未来的人生,充满着不确定的健康风险。

 

 

编辑CCR5基因并不能让婴儿对HIV病毒天然免疫

在艾滋病治疗领域中,唯一一位被认为获得治愈的患者,名叫Timothy Ray Brown,也就是大名鼎鼎的“柏林病人”。他在感染HIV以后,因为移植了具有CCR5△32突变的供者的造血干细胞,其体内来自供者的T细胞,因为具有CCR5基因的32个碱基缺失的突变,即在CCR5基因编码区域第185位氨基酸密码子之后的32个碱基发生了缺失,导致其基因读码框架移码,使其编码蛋白的细胞外区域发生了缺失,同时容易降解,无法在细胞膜上表达,使HIV的gp120失去了能够进行结合的辅助受体,无法进入宿主的细胞,从而可以保护宿主细胞免受HIV的感染。

这也是为什么贺教授选择编辑CCR5基因,作为让编辑婴儿具有天然抗HIV能力的主要原因。

但是,研究也表明,并不是所有的CCR5基因缺陷,都可能使宿主细胞获得对HIV的抵抗力。例如,在中国和日本人中,存在着一种被称为CCR5-894C的CCR5基因缺陷,即CCR5 基因编码区的894位碱基C缺失,导致其后面的密码子出现移码突变,引起其后的10个氨基酸残基突变和44个氨基酸突变,但因为这段序列是CCR5的胞内区,即使存在缺陷,也只是对CCR5的信号转导功能产生影响,但并不会使CCR5失去与HIV结合的能力。这类CCR5的基因缺陷,并不会使宿主细胞获得对HIV更强的抵抗能力。

由于目前采用的基因编辑技术,均存在着精准程度和编辑效率较低的问题,无法准确的在人胚胎细胞中精准的复制出CCR5△32突变,也无法避免出现类似CCR5-894C这样的对HIV抗性无关的CCR5基因缺陷。因此,基因编辑婴儿是否真的具有对HIV的天然抵抗能力,还需要进一步的证据,才能确认。

HIV是一种变异度非常高的病毒,且还存在着通过CXCR4感染宿主细胞的X4型HIV以及R5/X4型病毒。甚至某些 HIV-1毒株,还能利用 CCR2b和 CCR3等趋化因子受体,作为其感染宿主细胞的辅助受体。即使可以通过基因编辑技术,准确的编辑掉了CCR5基因,这些能够利用其他趋化因子受体感染宿主细胞的HIV,也能够感染基因编辑婴儿,并导致其发生艾滋病。

此外,伦理审查申请书显示,研究者团队缺乏最起码的免疫学基础知识,对于CCR5及其功能完全没有了解。在其出示的和美妇儿科医院的医学伦理委员会审查申请书中,研究者称“具有CCR5基因编辑的个人,使婴儿从植入母亲子宫之前就获得了抗击霍乱、天花或艾滋病的能力。”但从主流免疫学的观点及以往的文献报道来看,还从未发现突变的CCR5具有天然抵抗霍乱和天花的能力。

基因编辑技术存在潜在的风险

为了敲掉CCR5基因,研究者采用了一种被称为CRISPR/Cas9的技术,其原理来自细菌对外源性基因片段进行清除的一种免疫功能。引导核酸序列与目标基因结合,通过CRISPR-Cas9酶系统,切割细胞基因组的双链DNA,从而对目标基因进行编辑。该技术自从诞生以来,就被人们寄予厚望,认为其将未生物医药和农业生产领域,带来革命性的发展。

但是CRISPR/Cas9技术在对大型哺乳动物细胞进行基因编辑时的效率并不高,同时还存在着脱靶的现象,即没有编辑掉目标基因,反而导致了其他非目标基因的失活。

2018年,《自然·医学》杂志报道,由于人类细胞中存在着一种被称为P53的蛋白,其具有监视外来基因片段侵入和整合到细胞中的作用,从而避免细胞发生致癌的风险。在P53基因功能正常时,细胞对于CRISPR/Cas9技术的操作,具有很强的抵抗力,能清除被CRISPR/Cas9技术编辑的效果。因此,只有在P53功能异常的细胞中,CRISPR/Cas9技术的操作,才容易成功。由此可见,使用CRISPR/Cas9技术编辑过的婴儿,可能会存在着癌症高发的风险。

更为令人担心的是,由于CRISPR/Cas9技术编辑过的基因和异常的P53基因,具有可遗传性,基因编辑过的人类,可能会将异常的P53基因遗传给后代,从而降低人类后代的整体抗癌能力,削弱人类的健康和生存能力。正因如此,即使在发明CRISPR/Cas9基因编辑技术的美国,该技术也几乎没有用于人类胚胎细胞基因编辑的研究与应用。

如何应对“基因编辑婴儿”的出生?

由于存在着各种风险,而收益又不能确定,因此研究者刚刚宣布CCR5基因编辑婴儿的出生,就引来了科学界的激烈抵制。

事实上,这不是中国科学家第一次在基因编辑上“引发众怒”。早在2015年,中国中山大学副教授、基因功能研究员黄军就利用CRISPR/Cas9基因编辑技术,修改人类胚胎中与β型地中海贫血发生相关的基因,并发表了一定的结果报告。但该研究使用的是废弃人类胚胎,基因编辑后研究的时间也很短。即使如此,该研究一经报道,即刻引起国内外学术界的巨大反响和争议。

由于团队认为该方法在现有条件还够不成熟,无法保证100%的对正常的胚胎进行编辑和修改,所以中山大学的研究团队也暂停了后续的研究。

正如研究者在和美妇儿科医院的医学伦理委员会审查申请书中所写的,“这将是超越2000年诺贝尔奖体外受精技术领域的开创性研究”,也许研究者过于想建功立业了。但是,这个研究却给我们留下了一堆的问题要进行善后和解决。

在这些问题中,最无辜的是这两个“基因编辑婴儿”,她们的现在和未来,都令人感到担心。已有观点提出,她们携带的被编辑过基因有可能混入人类基因组,希望她们“始终能够处于控制之中”。

最新的消息是,科技部副部长徐南平表示,“基因编辑婴儿”如果确认已出生,属于被明令禁止的,将按照中国有关法律和条例进行处理。目前尚无法判断“依法处理”的确切含义,但根据我国2001年8月1日颁布的《人类辅助生殖技术管理办法》规定,基因编辑婴儿已经涉嫌在实施体外受精-胚胎移植技术过程中的私自采精及其他违法行为,可以根据该法规,“由省、自治区、直辖市人民政府卫生行政部门给予警告、3万元以下罚款,并给予有关责任人行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任”。

无论如何,对贺建奎及其团队的拷问,不仅来自科学界,也将来自这两位 “基因编辑婴儿”,和她们的莫测命运。

 

 王月丹

北京大学基础医学院免疫学系副主任、教授、博士生导师

中国优生科学协会常务理事

中国免疫学会科学普及委员会委员

注:以上转自预防界,作者:北大医学部王月丹

主题词: 医院排行榜,医学大数据,大数据排行榜,基因编辑婴儿

相关文章
北京大学王月丹谈如何应对两个“基因编辑婴儿”' 扫一扫分享到微信'